Тема: Вирус гепатита С, особенности ультраструктуры, размножения. Эпидемиология, иммунитет и устойчивость

• Вид работы:
  Реферат по теме: Вирус гепатита С, особенности ультраструктуры, размножения. Эпидемиология, иммунитет и устойчивость
• Предмет:
  Медицина, физкультура, здравоохранение
• Когда добавили:
  28.07.2014 16:53:30
• Тип файлов:
  MS WORD
• Проверка на вирусы:
  Проверено - Антивирус Касперского

Другие экслюзивные материалы по теме

• Полный текст:
  Вирус  гепатита С (HCV) был выделен М. Houghton и  его коллегами в 1989 г. Возбудитель относится к семейству флавивирусов. HCV содержит однонитевую РНК и по структуре своего ге­нома относится к флавовирусам. Геном HCV имеет две нетранслируемые области (5NTR и 3NTR) и ряд регионов, коди­рующих вирусспецифическую протеазу, несколько структур­ных протеинов, включающих нуклеотиды ядра (core) и два оболочечных гликопротеида (El, E2/NS1). Последние выявля­ются в эндоплаз-матическом ретикулуме. Возможно, когда идет процесс протеолитической дезинтеграции во время репликации вируса, гликопротеиды Е1 и Е2 липидной оболочки HCV накапливаются в аппарате Гольджи. Ос­тальные неструктурные протеины также участвуют в репликации вируса, при этом включаются две вирусные протеа-зы (NS2 и NS3), а также хеликаза (9NS3) и РНК-полимераза (NS5).
  На основании различий нуклеозидных последовательностей в области NS5 выделяют 76 различных штаммов вируса. Также выделяют 6 основных генотипов, но на основании раз­личий нуклеотидных последовательностей в области ядра ви­руса. Клиническая значимость этих штаммов пока недостаточ­но изучена, но для отдельных регионов мира характерна цир­куляция различных генотипов вируса. Выявлена конкуренция между инфицирующими штаммами HCV, что приводит к до­минированию одного из них и конкурентному подавлению или элиминации других штаммов.
  HCV относится к вирусам, для которых характерна очень высокая частота мутации, что объясняется особенностями реп­ликации вирусной РНК, которая в отличие от ДНК-репликации не сопровождается коррекцией ошибок. В связи с этим некоторые РНК-содержащие вирусы представлены компози­цией близкородственных геномов, так называемых квазивидов. Разнообразие квазивидов выявлено также у вирусов человече­ского (ВИЧ-1, ВИЧ-2) и обезьяньего (ВИО) иммунодефицита. Последовательности белков, кодируемых HCV, характеризуют­ся очень высокими темпами изменчивости при сохранении об­щей пространственной структуры.
  В  организме  конкретного  пациента вирус всегда присутствует в виде набора квазивидов (псевдоштаммы). При срав­нительном анализе квазивидовых после­довательностей выявлены области с раз­ной степенью устойчивости. Наиболее стабильны нетранслируемые 5+- и 3+-участки, а наиболее изменчивы области, кодирующие оболочечные белки Е1 и Е2.
  В N-концевой области оболочечного белка Е2 расположен гипервариабельный участок HVR1, содержа­щий 27 аминокислотных остатков.
  У вируса имеется также участок, состоящий из 329—341 нуклеотидов, который определяется практически у всех типов HCV. Именно этот участок используется в полимеразной цеп­ной реакции (ПЦР) для обнаружения РНК HCV.
  Генетическая неоднородность HCV, большое число разных генотипов и субтипов (квазивидов, псевдоштаммов) позволяют ему ускользать как от факторов противовирусного иммунитета организма, так и от действия противовирусных лечебных пре­паратов. Эта особенность лежит в основе длительной персистенции HCV и хронизации процесса, а также объясняет необ­ходимость длительной терапии противовирусными препара­тами.
  Важной особенностью возбудителя гепатита С является его генети­ческая неоднородность. Выделяют по меньшей мере шесть генотипов вируса (1-6), которые в свою очередь подразделяют­ся на субтипы. В настоящее время описано более 50 субтипов вируса гепатита С, обозначаемые буквами. Считается, что для целей клини­ческой практики необходимо различать следующие генотипы HCV: la, 1в, 2а, 2в и 3а.
  В России доминирует генотип 1в, составляя в разных регионах от 60 до 80%. Генотипирование (определение в крови генотипа вируса) имеет значение в эпидемиологических исследованиях для выявления источников заражения людей. Так, в Европейских странах, в том числе в России, у наркоманах использующих внутривенное введение наркотиков, чаще всего встречаются генотипы 1а и 3а, которые начинают «теснить» в соответствующих регионах генотип 1в.
  Для врачей знание генотипа очень важно. Считается, что лица, имеющие генотип 1в, болеют тяжелее и труднее поддаются противовирусной терапии. На практике отмечено, что у некоторых лиц одновременно могут существовать два и более генотипов, хотя это бывает не так часто.
   Сведения о чувствительности вируса гепатита С к внешним физико-химическим воздействиям весьма малочисленны. Известно, что вирус устойчив к нагреванию до 50°С, но инактивируется растворителями липидов (хлороформ) и ультрафиолетовым об­лучением. Во внешней среде возбудитель нестоек, однако сте­пень его устойчивости к инактивации выше, чем вируса иммунодефицита человека.
  Распространенность ГС во многом совпа­дает с ГВ, что находит объяснение в общности многих черт эпидемиологии этих инфекций. К особенностям распределе­ния ГС можно отнести меньшее различие в инфицированности между развивающимися и высокоразвитыми странами. Гиперэндемичные зоны по заболеваемости ГС, в сравнении с ГВ, не столь очерчены в связи с широким распространением наркомании как в развивающихся, так и развитых странах.
  Источниками гепатита С являются больные острой и хронической формами инфекции. Учитывая преобладание бессимптомных форм ГС, наибольшую эпидемическую опасность представля­ют больные скрыто протекающим гепатитом, особенно с нали­чием РНК HCV в крови.
  При вирусном гепатите С ведущим механизмом заражения является парентеральный, т. е. искусственный. Поэтому все парентеральные вмешательства, связанные с кровью (внутривенные, внутримышечные, подкожные), а также процедуры при посещении гинеколога, стоматолога, зондового обследования при несоблюдении стерильности чреваты заражением. Раньше (до 1994 г.), когда не было тестирования крови доноров на маркеры вируса гепатита С, инфицированная кровь была основным источником заражения. В настоящее же время первое место по возможности массового инфицирования людей этим вирусом прочно занимает внутривенное введение наркотиков нестерильными шприцами. По-прежнему актуальны такие пути заражения, как иглоукалывание, прокалывание ушей, татуировки, проводимые одной иглой многим лицам без должного обезвреживания. При этом заражаю­щая доза для вирусного гепатита С в несколько раз больше, чем для вирусного гепатита В. В отличие от возбудителя гепатита В естественные пути распространения вируса гепатита С имеют меньшее значение: риск инфицирования в быту, при половых контактах и при рождении ребенка от инфицированной матери относительно низок. Гепатит С с полным основанием можно назвать «гепатитом наркоманов». Каждый второй пациент с HCV-инфекцией относится к лицам, вводив­шим внутривенно наркотические средства.
  Необходимо иметь в виду, что риск заражения вирусом гепатита С во много раз возрастает при беспорядочных половых контактах. Отмечается отчетливая связь между частотой выявления вируса гепатита С и длительности занятий проституцией. Возможность заражения здоровых лиц от проституток составляет 6%, от гомосексуалистов – 1-5%, от пациентов, страдающих заболеваниями, передающимися половым путем (сифилис, гонорея и др.) – 4%. В то же время частота заражения через здоровых доноров составляет 0,5-0,8%.
  Передача вируса гепатита С от зараженной матери ребенку при беременности и родах (вертикальный путь) встречается редко. Тем не менее знание этого в практическом плане представляется важным.
  Вероятность инфицирования ребенка беременной женщиной составляет приблизительно 5%, что в 3,5 раза реже, чем у беременных с вирусным гепатитом В. Кроме того, имеет значение степень вирусемии больной матери. При низком содержании вируса гепатита С в крови у зараженной матери такой опасности практически нет. При высокой же вирусемии такая возможность возрастает. Считается, что у трети детей, родившихся в подобных условиях, будет обнаруживаться вирус гепатита С.
  Значительно возрастает опасность передачи вируса С ребенку при ВИЧ/СПИД-инфекции у матери.
  Проблема передачи вируса гепатита С при тесном контакте людей, особенно в кругу семьи, является важной и находится под пристальным вниманием исследователей, тем более, что в 40% случаев вирусного гепатита С источники заражения обнаружить не удается. В настоящее время известно, что заражение вирусом гепатита С в быту возможно, но по сравнению с вирусом гепатита В требуется гораздо больше времени для реализации этого пути инфицирования. По мнению К. П. Майера (1999), риск распространения вирусного гепатита С внутри членов семьи, не являющихся половыми партнерами инфицированного, чрезвычайно низок. Но все же исследования семейных очагов показывают, при несоблюдении гигиенических навыков опасность заражения контактных лиц не исключается.  
  Жизненный цикл вируса гепатита С  дан на рис. 1.
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
  Рис. 1. Жизненный цикл вируса гепатита С
  В связи с вариабельностью генома HCV у лиц, перенесших инфекционный процесс, не вырабатывается специфическая не­восприимчивость к повторным заражениям. Возможно множе­ственное инфицирование различными генотипами и субтипами возбудителя.
  Как и при других гепатотропных вирусах, центральным звеном патогенеза HBV-инфекции является поражение печеночной клетки. В отличие от вируса гепатита В, НСV не содержит обратной транскриптазы и не интегрирует с геномом гепатоцитов, он локализуется только в цитоплазме гепатоцитов и отсутствует в ядрах.
  Размножение возбудителя идет в гепатоцитах, иммунные дефекты человека спо­собствуют формированию хронического гепатита С. Возможна медленная мутация вируса в организме с появлением новых штаммов, при этом сформировавшийся им­мунитет к одному из штаммов вируса не защищает от заражения другими.
  Наряду с поражением паренхимы печени наблюдается репликации HCV вне печени, в частности в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения: в мононуклеарных клетках (лимфоциты, макрофаги) крови, костного мозга, лимфатических узлов, се­лезенки. Это ведет к нарушению иммунологической функции инфицированных иммунокомпетентных клеток и дает возможность вирусу избегать иммунологический надзор.
  Как установлено при использовании ПЦР, размножение вируса в печеночных клетках находится на низком уровне. Поэтому можно полагать, что прямое цитопатическое действие HCV на клетки хозяина не играет ведущей роли в механизме раз­вития хронического патологического процесса.
  Низкий уровень виремии, свойственный HCV инфекции, способствует недоста­точной стимуляции иммунного ответа. Течение инфекционного процесса определя­ется репликатипной активностью HCV, регулируемой соотношением антигенных ва­риантов с разной скоростью мутаций. Генетические факторы хозяина могут влиять на презентацию HCV-белков на поверхности инфицированных гепатоцитов и способ­ствовать низкому иммунному ответу на вирус. Это определяет замедленный и неин­тенсивный Т-клеточный ответ, появление антител в поздние сроки и в низких тит­рах. В сочетании со слабой иммуногенностью HCV его прямое цитопатическое дей­ствие способствует преимущественному развитию хронической патологии печени.
  При гепатите С прослеживаются два направления иммунологических реакций. С одной стороны, проявляются усилия иммунной системы по организации защиты против вируса HCV, с другой — возникают иммунопатологические реакции, способ­ствующие воспалительному процессу в печени. Как и при гепатите В, значительную роль играет иммунный цитолиз, индуцируемый Т-клеточной цитотоксичностью, направленной против HCV и инфицированных им гепатоцитов. Причем, иммуно-логически опосредованное повреждение печени при гепатите С выражено больше, чем при гепатите В. Повреждение гепатоцитов вероятнее всего обусловлено не толь­ко цитотоксическим действием лимфоцитов на вируспродуцирующие гепатоциты, но дополнительно весьма вероятно развитие перекрестной аутоиммунной реакции из-за большого сходства HCV-протеинов и белков печеночных клеток.
  Специфический гуморальный иммунный ответ при платите С возникает на эпитопы вируса. Неспецифический гуморальный иммунный ответ проявляется нарас­танием уровня сывороточных иммуноглобулинов, появлением антиядерных анти­тел и антител к гладкомышечным клеткам, ревматоидного фактора, антител к мик­росомам печени и почек. Антитела к структурному нуклеокапсидному полипептиду р22 появляются первыми и одновременно с подъемом активности трансаминаз в крови. Антитела к неструктурному белку С100-3 появляются в среднем на 20-22 неделе после инфицирования.
  При некоторых вирусных заболеваниях наличие в крови больного антител про­тив возбудителя не ведет к элиминации вируса, а, следовательно, — к выздоровле­нию. К числу таких заболеваний относится вирусный гепатит С, при котором не­смотря на появление антител к вирусу в сроки от 4 до 26 недель после инфицирова­ния, процесс в большинстве случаев переходит в хроническую фазу. Более того, при сохраняющейся циркуляции анти-HCV, инфекционный процесс в 1/3 слу­чаев активно продолжается и приводит развитию цирроза и первичной гепатокарциномы. Следовательно, у больных с хронической инфекцией, когда уровень анти­тел в крови в среднем даже выше, чем при остром гепатите, гуморальное звена им­мунитета не играет протективной роли. Очевидно, поэтому клиническая симптома­тика вирусного гепатита С и выраженность биохимических изменений не зависят от наличия или отсутствия антител к HCV в любой фазе заболевания.
  К характерным особенностям HCV относится наличие в его геноме участков, где очень часто происходят мутации, т.е. замена компонентов гена, а это ведет к изме­нению белков вируса, особенно оболочечных. Именно сего способностью реплици­роваться с высоким уровнем мутаций, в результате чего возникает несколько иммунологически различающихся вариантов или квази-видов, связана устойчивость HCV — благодаря мутациям вирус избегает иммунного надзора. В белках Е1 и Е2 ме­няются поверхностные участки, а именно по ним иммунная система организма че­ловека распознает вирус, в том числе с этими участкам идет соединение антиген-антитело. В результате мутантный вирус ускользает из под иммунного надзора, го­дами сохраняясь в организме. Устойчивость вируса не связана с его интеграцией в геном хозяина, поскольку в жизненном цикле вируса отсутствует стадия ДНК-вза­имодействий. Репликация HCV, определяемая по наличию взаимодействия «минус»-цепей, установлена в печени.
  Высокий уровень хронизации HCV-инфекции помимо способности вируса к му­тации обеспечивается также способностью вируса существовать в человеке в виде набора близкородственных, но не совсем идентичных вирусных частиц, получив­ших название квазивиды. Подобная способность среди вирусов встречается редко, но для HCV она является отличительной особенностью. Квазиразновидности HCV имеют важное значение, так их гетерогенность может определять тяжесть течения гепатита, формирование интерферонорезистентных квазиразновидностей обуслав­ливает неэффек-тивность интерферонотерапии.
  В каждом квазивидовом наборе есть главный, преобладающий вариант, который чаще инфицирует клетки, но одновременно имеются редкие вирусные варианты. Если иммунная система уничтожает преобладающий вирус, один из редких занима­ет его место, как правило, это недоступный для существующих антител вариант.
  Высокая изменчивость некоторых белков HCV и его квазивидовая природа игра­ют важную роль в развитии хронического гепатита С. Образующиеся вируснейтрализующие антитела являются высоко-специфичными и не способны нейтрализовать вновь появляющиеся вирусные варианты, что также позволяет вирусу избегать им­мунного надзора.
  В популяции населения лишь 15-30% людей справляются с инфекционным HCV-процессом с элиминацией вируса и выздоровлением.
  Многолетнее присутствие вируса в печени приводит к гибели ее клеток и даже к их перерождению в злокачественные клетки.  
  Клиническое течение хронического гепатита С определяется не только уровнем виремии, генотипом вируса, но и такими дополнительными факторами, поврежда­ющими печень, как двойная, тройная вирусная инфекция (HBV, HDV, вирусы герпесгруппы), злоупотребление алкоголем, побочными эффектами лекарственной те­рапии, вызывающих повреждение печени.
   
   
   
   
   
  Список литературы:
   Еналеева, Д. Ш. Хронические вирусные гепатиты В и С. Что нужно знать о болезни? / Д. Ш. Еналеева, В. Х. Фазылов, А. С. Созинов. – Казань: МЕДпресс-информ, 2003. – 144 с.Полный справочник инфекциониста / под ред. Ю.Ю. Елисеева. – М.: изд-во Эксмо, 2004. – 992 с.Лучшев, В. И. Вирусный гепатит С – глобальная проблема нашего времени / В. И. Лучшев, Б. И. Санин, С. Н. Жаров// Российский медицинский журнал. – 2004. – № 3. – С. 40-45.Змушко, Е. И. Вирусный гепатит / Е. И. Змушко. – М. Элиста: АПП «Джангар», 2002. – 160 с.
Скачать реферат